페니실린은 1928년에 발견된 경이로운 약물로서 약 1세기가 지났지만 아직도 작용 방식에서 미스터리한 부분이 많은 상태이다. 가장 오래되었고 널리 이용되는 항생제 중 하나인 이 약물은 세균막을 둘러싼 망상조직으로서 세포의 형태와 상태 유지에 핵심적인 세포벽을 구축하는 효소를 공격하는 것으로 알려져 있다. 이 세포벽이 파괴되면 세균은 죽게 되며, 이로써 우리는 감염으로부터 보호를 받게 된다. 지난 수십 년간 페니실린과 다른 항생제들의 저항성 발생이 급증하여 인간의 건강을 위협하지 않았다면, 이것으로 페니실린의 이야기는 끝이 났을 것이다. 현재의 저항성 발생 상황 때문에 과학자들은 새로운 항생제를 계속 찾고 있지만, 다른 한편으로 기존 항생제가 어떻게 작용하는지에 대해서는 여전히 충분히 이해하지 못하고 있는 형편이다. 이번에 미국 하버드의학대학원의 미생물학 및 면역생물학과 교수인 Thomas Bernhardt 박사의 연구팀이 항생제 이야기에 새로운 장을 추가하는 연구 결과를 발표했다. 연구팀이 12월 4일자 ‘Cell’에 발표한 논문에서는 페니실린이 세균에 치명적인 타격을 가하는 방식을 구체적으로 기술하고 있다. 이번 연구는 약물 저항성을 극복하는 새로운 길을 제시해 줄 것으로 기대되고 있다. 연구팀은 세포벽에 위치한 페니실린의 기존 표적 이상의 것을 조사하였으며, 이 약물이 단순히 세포벽의 조립에 작용하는 것 이상의 일을 하는 것을 확인했다. 페니실린과 그 유도체는 세포벽의 구축 기구에서 독성을 발휘하는 기능 이상에 시동을 걸게 되며, 그 결과로 세균은 세포벽을 구축하고 바로 파괴되는 헛된 반복 행위가 지속되게 된다고 한다. 이러한 방식은 세균의 생존에 필요한 자원을 고갈시킨다고 한다. Bernhardt 박사는 “이것이 우리가 갖고 있는 최고의 항생제들의 공통적인 주제인 것 같다. 이들은 단순히 표적으로 삼는 효소를 저해하는 것이 아니라 표적을 변화시킴으로써 활성에 독성을 갖도록 만드는 것이다. 우리는 약물이 어떻게 작용하는가를 이해하는 것은 중요하다고 생각한다. 이번 결과는 세균이 세포벽을 어떻게 구축하는지를 근본적으로 우리에게 가르쳐주고 있으며, 때문에 우리가 이 과정에 손을 대는 새로운 길을 찾아줄 수 있게 해줄 것”이라고 설명했다. 페니실린과 베타-락탐(beta-lactams) 계열로 불리는 유사한 약물들은 곰팡이들이 세균을 효과적으로 제거하기 위하여 만들어내는 자연계 유래의 항생제이다. 이들 약물들은 세균들이 세포벽을 제대로 구축하는 것을 막는다. 세포벽의 조립은 글라이칸(glycan)이라 불리는 당들이 결합한 가닥이 합성되고, 이들이 교차 결합하여 기질을 확대하는 2단계로 구성된다. 베타-락탐 항생제들은 교차 결합을 구축하는 효소를 차단함으로써 세포벽을 약화시킨다. 그 결과로 세포벽이 단단하게 결합하지 못하면 세균의 세포는 터져서 사멸되게 된다. 세균과 페니실린의 전투에서 이러한 일반적인 작용 방식은 잘 알려져 있지만 분자 수준에서 구체적인 진행 과정은 여전히 의문점이 많았다. 특히 교차 결합의 차단 이후에 어떤 일이 발생하여 세포 사멸이 촉진되는 것인가에 대해서 궁금하게 여겨지고 있다. 이를 확인하기 위하여 연구팀의 Hongbaek Cho 박사는 세포벽 조립에서 페니실린 결합 단백질(penicillin-binding proteins)이라는 특정 효소 하나만을 표적으로 삼는 특이적인 유도체와 유전자 변형으로 세포의 유지에 이 효소가 필요하지 않은 대장균을 제조하였다. 여기서 연구팀은 유도체가 대장균에게 필수적이지 않은 이 효소를 표적으로 삼아서 세포를 여전히 죽게 만드는 것을 발견했다. 이 결과는 상당한 의문점을 유발시켰다. 이 효소는 세포에서 완전히 제거하더라도 해를 끼치지 않기 때문이다. 그러나 이 효소가 존재하고 약물에 결합하면 세포는 사멸되었다. 여기서 연구팀은 문제의 원인이 약물이 효소만을 저해하는 것이 아니라 효소의 활성을 독성을 유발시키는 방향으로 바꾸는 것을 발견했다. 연구팀은 세균이 여전히 새로운 세포벽 기질을 확대하기 위하여 당사슬을 만들지만 약물로 결합이 차단되면 당사슬이 바로 분해되어 버리는 효과가 없는 반복이 지속되는 것을 발견했다. 이것은 세포에는 세포벽을 구성하는 여러 분자 기구가 존재하며, 이 중에서 이처럼 자원을 고갈시키는 방식도 효과적임을 가리키고 있다. Bernhardt 박사는 “일부 기구를 저해하고, 효과 없는 합성과 파괴의 반복을 지속시킴으로써 지금까지 이룰 수 없었던 세포의 자원을 고갈시키는 방식으로 세포벽 구성을 차단할 수 있다. 이러한 약물은 세포벽 합성을 단순히 저해하는 것보다 더욱 효과적일 것”이라고 설명했다. 페니실린은 강력하지만 저항성에 취약하다. 세균의 세포벽이 허물어질 때에 이들은 베타-락타메이즈(beta-lactamases)라는 효소를 이용하여 베타-락탐계 항생제가 표적에 결합하지 못하도록 차단하여 반격을 가하게 된다. 페니실린이 어떻게 작용하는지를 조사하다가 과학자들은 세균이 페니실린 저항성 베타-락타메이즈를 어떻게 켜는지도 알게 되었다. Soluble Lytic Transglycosylase (Slt)라는 효소가 베타 락타메이즈에 저항하기 위하여 소집되는 용의자이기 때문에 이에 대한 약물을 찾는 것도 저항성 발생을 차단하는 길이 될 것이다. 연구팀은 이러한 효과를 내는 후보 물질을 찾기 위한 약물 선별 시험도 이미 착수했다고 한다. Bernhardt 박사는 “이제 우리는 베타-락탐계 항생제의 작용 방식에 대하여 더 알게 되었으며, 이것은 우리에게 세포벽을 표적으로 삼는 새로운 물질을 찾게 해줄 것이다. 세균의 세표벽 합성에서 이들의 작용 방식을 보다 잘 이해하게 되면, 우리는 이들을 차단하는 새로운 길을 찾기 위한 보다 좋은 위치를 선정하게 될 것”이라고 밝혔다. Journal Reference: Hongbaek Cho, Tsuyoshi Uehara, Thomas G. Bernhardt. Beta-Lactam Antibiotics Induce a Lethal Malfunctioning of the Bacterial Cell Wall Synthesis Machinery. Cell, 2014; 159 (6): 1300 DOI: 10.1016/j.cell.2014.11.017 출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2014/12/141205114011.htm 효소이야기 | 항생제 내성 또한 효소의 작용!페이지 정보작성자 수암제약 작성일17-10-23 16:23 조회7,926회 댓글0건
본문항생제의 일종인 페니실린이 등장했을 때,  그러나 항생제에도 죽지 않는 병균들이 등장하면서, 예를 들어 페니실린,
세팔로스포린,카바페냄등의 항생제들은 이러한 항생제 내성에 관해 영국의 브리스톨대 연구진은 두개의 논문을 발표하였다. 그런데 연구팀에 따르면, 항생제 내성에서 때문에 세균이 만드는 효소를 억제할 수 있는 물질을 개발한다면, 연구결과 두
억제제는 세균이 만들어 내는 효소(베타-락타마제)의 결과적으로
베타-락타마제 효소를 효과적으로 억제할 수 있다면, 댓글목록등록된 댓글이 없습니다.
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